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骨骼肌PARP1通過AMPK調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài),德國(guó)MB助力科研

更新時(shí)間:2023-04-07  |  點(diǎn)擊率:486

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PARP1(Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP1))作為多聚ADP核糖聚合酶,已被報(bào)道在長(zhǎng)壽中發(fā)揮重要作用。

近日,我國(guó)科研人員證明了,敲除PARP1可以延長(zhǎng)果蠅的壽命,尤其是在骨骼肌中。相關(guān)研究發(fā)表在《PNAS》上,文章標(biāo)題為:“Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila"。

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肌肉特異的突變果蠅表現(xiàn)出對(duì)饑餓和氧化應(yīng)激的抵抗力,以及增強(qiáng)的攀爬能力,在老年時(shí)線粒體生物發(fā)生和活性增強(qiáng)。在機(jī)制上,PARP1的抑制增加了amp活化蛋白激酶α (AMPKα)的活性和線粒體周轉(zhuǎn)。PARP1可與AMPKα相互作用,并在E155和E195殘基上通過poly(ADP ribosyation) (PARylation)調(diào)控AMPKα。PARP1和AMPKα的雙重下調(diào),特別是在肌肉中,可以抵消PARP1抑制對(duì)果蠅的影響。最后,我們發(fā)現(xiàn)通過維持線粒體網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)來延長(zhǎng)壽命需要完整的PTEN誘導(dǎo)激酶1 (PINK1)。綜上所述,這些數(shù)據(jù)表明PARP1和AMPKα之間的相互作用可以操縱線粒體周轉(zhuǎn),并被靶向以促進(jìn)長(zhǎng)壽。

PARP1的活性在老年人類、小鼠和果蠅的骨骼肌中增加。PARP1基因的下調(diào),特別是在肌肉中,延長(zhǎng)了果蠅的壽命。此外,需要AMPKα和動(dòng)態(tài)線粒體穩(wěn)態(tài)來顯示PARP1抑制的作用。生化分析表明,肌肉PARP1通過調(diào)節(jié)AMPKα PARP1的磷酸化和活性,進(jìn)而調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài),對(duì)果蠅產(chǎn)生促生長(zhǎng)作用。

因此,該研究闡明了PAPR1在長(zhǎng)壽中的作用,為藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

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